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時(shí)至今日，晶體學(xué)所測(cè)定的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)和精度，從簡(jiǎn)單的金屬到大型膜蛋白，是任何其他方法都無(wú)法比擬的。然而，最大的挑戰(zhàn)——所謂的相位問(wèn)題，仍然是從實(shí)驗(yàn)確定的振幅中檢索相位信息。

丹麥哥本哈根大學(xué)研究人員，開(kāi)發(fā)了一種解決晶體相問(wèn)題的深度學(xué)習(xí)方法 PhAI，利用數(shù)百萬(wàn)人工晶體結(jié)構(gòu)及其相應(yīng)的合成衍射數(shù)據(jù)訓(xùn)練的深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以生成準(zhǔn)確的電子密度圖。

研究表明，這種基于深度學(xué)習(xí)的從頭算結(jié)構(gòu)解決方案方法，可以以僅 2 埃的分辨率解決相位問(wèn)題，該分辨率僅相當(dāng)于原子分辨率可用數(shù)據(jù)的 10% 到 20%，而傳統(tǒng)的從頭算方法通常需要原子分辨率。

相關(guān)研究以《PhAI: A deep-learning approach to solve the crystallographic phase problem》為題，于 8 月 1 日發(fā)布在《Science》上。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn2777

晶體學(xué)是自然科學(xué)中的核心分析技術(shù)之一。X 射線晶體學(xué)為晶體的三維結(jié)構(gòu)提供了獨(dú)特的視角。

為了重建電子密度圖，必須知道足夠多的衍射反射的復(fù)雜結(jié)構(gòu)因子 $F$。在傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)中，只能獲得振幅 $|F|$，而相位 $phi$ 會(huì)丟失。這是晶體學(xué)相位問(wèn)題。

圖示：標(biāo)準(zhǔn)晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定流程圖。（來(lái)源：論文）

20 世紀(jì) 50 年代和 60 年代取得了重大突破，Karle 和 Hauptmann** 開(kāi)發(fā)了用于解決相位問(wèn)題的所謂直接方法。但直接法需要原子分辨率的衍射數(shù)據(jù)。然而，原子分辨率的要求是一種經(jīng)驗(yàn)觀察。

近年來(lái)，傳統(tǒng)的直接方法已被對(duì)偶空間方法所補(bǔ)充。目前可用的從頭算方法似乎已達(dá)到極限。相位問(wèn)題的普遍解決方案仍然未知。

從數(shù)學(xué)上講，結(jié)構(gòu)因子振幅與相位的任何組合都可以進(jìn)行逆傅里葉變換。然而，物理和化學(xué)要求（例如具有原子狀電子密度分布）對(duì)與一組振幅一致的相位的可能組合施加了規(guī)則。深度學(xué)習(xí)的進(jìn)步使得人們能夠探索這種關(guān)系，也許比目前的從頭算方法更深入。

在此，哥本哈根大學(xué)的研究人員采用了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法，使用數(shù)百萬(wàn)個(gè)人造晶體結(jié)構(gòu)及其相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)，旨在解決晶體學(xué)中的相位問(wèn)題。

研究表明，這種基于深度學(xué)習(xí)的從頭算結(jié)構(gòu)解決方案方法，可以在僅最小晶格平面距離（dmin）= 2.0 ? 的分辨率下執(zhí)行，只需要使用直接方法所需數(shù)據(jù)的 10% 到 20%。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)與訓(xùn)練

構(gòu)建的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)稱之為 PhAI，接受結(jié)構(gòu)因子振幅 |F| 并輸出相應(yīng)的相位值?? 。PhAI 的架構(gòu)如下圖所示。

圖示：PhAI 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法解決相位問(wèn)題。（來(lái)源：論文）晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)因子數(shù)量取決于晶胞大小。根據(jù)計(jì)算資源，對(duì)輸入數(shù)據(jù)的大小設(shè)置了限制。輸入結(jié)構(gòu)因子振幅是根據(jù) Miller 指數(shù) (h、k、l) 服從

1. 反射來(lái)選擇的。
也就是，限制在原子分辨率下晶胞尺寸約為 10 ? 的結(jié)構(gòu)。此外，選擇了最常見(jiàn)的中心對(duì)稱空間群 P21/c。中心對(duì)稱性將可能的相位值限制為零或 π?rad。

2. 研究使用主要包含有機(jī)分子的人工晶體結(jié)構(gòu)訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。創(chuàng)建了大約 49,000,000 個(gè)結(jié)構(gòu)，其中有機(jī)晶體結(jié)構(gòu)占 94.29%，金屬有機(jī)晶體結(jié)構(gòu)占 5.66%，無(wú)機(jī)晶體結(jié)構(gòu)占 0.05%。
3. 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入由振幅和相位組成，它們由卷積輸入塊處理，添加并輸入到一系列卷積塊（Conv3D）中，然后是一系列多層感知器（MLP）塊。來(lái)自線性分類器（相位分類器）的預(yù)測(cè)相位通過(guò)網(wǎng)絡(luò)循環(huán) Nc 次。訓(xùn)練數(shù)據(jù)是通過(guò)將 GDB-13 數(shù)據(jù)庫(kù)中的金屬原子和有機(jī)分子插入到晶胞中生成的。生成的結(jié)構(gòu)被組織成訓(xùn)練數(shù)據(jù)，從中可以計(jì)算出在采樣溫度因子、分辨率和完整性時(shí)的真實(shí)相位和結(jié)構(gòu)因子振幅。
   解決真實(shí)結(jié)構(gòu)問(wèn)題
4. 經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算機(jī)上運(yùn)行，計(jì)算需求適中。它接受?hkl 索引列表和相應(yīng)的結(jié)構(gòu)因子振幅作為輸入。不需要其他輸入信息，甚至不需要結(jié)構(gòu)的晶胞參數(shù)。這與所有其他現(xiàn)代從頭算方法有著根本區(qū)別。網(wǎng)絡(luò)可以即時(shí)預(yù)測(cè)并輸出相位值。
5. 研究人員使用計(jì)算得出的真實(shí)晶體結(jié)構(gòu)的衍射數(shù)據(jù)測(cè)試了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的性能。共獲得 2387 個(gè)測(cè)試用例。對(duì)于所有收集的結(jié)構(gòu)，考慮了多個(gè)數(shù)據(jù)分辨率值，范圍從 1.0 到 2.0 ?。為了進(jìn)行比較，還使用了電荷翻轉(zhuǎn)方法來(lái)檢索相位信息。

   

   圖示：相位和真實(shí)電子密度圖之間的相關(guān)系數(shù) r 的直方圖。
   （來(lái)源：論文）

經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出色；如果相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)分辨率良好，它可以解決所有測(cè)試結(jié)構(gòu)（N = 2387），并且在從低分辨率數(shù)據(jù)中解決結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)出色。盡管神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)幾乎沒(méi)有針對(duì)無(wú)機(jī)結(jié)構(gòu)進(jìn)行訓(xùn)練，但它可以完美地解決此類結(jié)構(gòu)。

電荷翻轉(zhuǎn)法在處理高分辨率數(shù)據(jù)時(shí)表現(xiàn)優(yōu)異，但隨著數(shù)據(jù)分辨率的降低，其產(chǎn)生合理正確解的能力逐漸下降；然而，它仍然以 1.6? 的分辨率解決了大約 32% 的結(jié)構(gòu)。通過(guò)進(jìn)一步試驗(yàn)和更改輸入?yún)?shù)（例如翻轉(zhuǎn)閾值），可以改善通過(guò)電荷翻轉(zhuǎn)確定的結(jié)構(gòu)數(shù)量。

在 PhAI 方法中，這種元優(yōu)化是在訓(xùn)練期間執(zhí)行的，不需要由用戶執(zhí)行。這些結(jié)果表明，在晶體學(xué)中必須有原子分辨率數(shù)據(jù)才能從頭算相位的普遍觀念可能被打破。PhAI 僅需要 10% 至 20% 的原子分辨率數(shù)據(jù)。

這一結(jié)果清楚地表明，原子分辨率對(duì)于從頭算方法來(lái)說(shuō)不是必需的，并為基于深度學(xué)習(xí)的結(jié)構(gòu)測(cè)定開(kāi)辟了新途徑。

這種深度學(xué)習(xí)方法的挑戰(zhàn)是擴(kuò)展神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，也就是說(shuō)，較大晶胞的衍射數(shù)據(jù)將需要大量的輸入和輸出數(shù)據(jù)以及訓(xùn)練期間的計(jì)算成本。未來(lái)，需要進(jìn)一步研究，將該方法擴(kuò)展到一般情況。

以上是數(shù)百萬(wàn)晶體數(shù)據(jù)訓(xùn)練，解決晶體學(xué)相位問(wèn)題，深度學(xué)習(xí)方法PhAI登Science的詳細(xì)內(nèi)容。更多信息請(qǐng)關(guān)注PHP中文網(wǎng)其他相關(guān)文章！