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在藥物研發(fā)領域，準確有效地預測蛋白質(zhì)與配體的結(jié)合親和力對于藥物篩選和優(yōu)化至關(guān)重要。然而，目前的研究沒有考慮到分子表面信息在蛋白質(zhì)-配體相互作用中的重要作用。

基于此，來自廈門大學的研究人員提出了一種新穎的多模態(tài)特征提取（MFE）框架，該框架首次結(jié)合了蛋白質(zhì)表面、3D 結(jié)構(gòu)和序列的信息，并使用交叉注意機制進行不同模態(tài)之間的特征對齊。

實驗結(jié)果表明，該方法在預測蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力方面取得了最先進的性能。此外，消融研究證明了該框架內(nèi)蛋白質(zhì)表面信息和多模態(tài)特征對齊的有效性和必要性。

相關(guān)研究以「Surface-based multimodal protein–ligand binding affinity prediction」為題，于 6 月 21 日發(fā)布在《Bioinformatics》上。

蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預測研究

作為藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵階段，預測蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力，長期以來得到了廣泛的研究，這對于高效、準確的藥物篩選至關(guān)重要。

傳統(tǒng)的計算機輔助藥物發(fā)現(xiàn)工具使用評分函數(shù)（SF）粗略估計蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力，但準確性較低。分子動力學模擬方法可以提供更準確的結(jié)合親和力估計，但通常成本高昂且耗時。

隨著計算技術(shù)的發(fā)展和大規(guī)模生物數(shù)據(jù)的日益豐富，基于深度學習的方法在蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預測領域顯示出巨大的潛力。

然而，目前的研究主要利用基于序列或結(jié)構(gòu)的表示來預測蛋白質(zhì)-配體的結(jié)合親和力，對蛋白質(zhì)-配體相互作用至關(guān)重要的蛋白質(zhì)表面信息的研究相對較少。

分子表面是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的高級表示，它表現(xiàn)出化學和幾何特征模式，可作為蛋白質(zhì)與其他生物分子相互作用模式的指紋。因此，一些研究開始使用蛋白質(zhì)表面信息來預測蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力。

但現(xiàn)有的方法主要關(guān)注單模態(tài)數(shù)據(jù)，忽略了蛋白質(zhì)的多模態(tài)信息。此外，在處理蛋白質(zhì)的多模態(tài)信息時，傳統(tǒng)方法通常以直接的方式連接來自不同模態(tài)的特征，而不考慮它們之間的異質(zhì)性，這導致無法有效利用模態(tài)之間的互補性。

新穎的多模態(tài)特征提取框架

在此，研究人員提出了一種新穎的多模態(tài)特征提取 (MFE) 框架，該框架首次結(jié)合了來自蛋白質(zhì)表面、3D 結(jié)構(gòu)和序列的信息。

具體來說，研究設計了兩個主要組件：蛋白質(zhì)特征提取模塊和多模態(tài)特征比對模塊。

蛋白質(zhì)特征提取模塊用于從蛋白質(zhì)表面、結(jié)構(gòu)和序列信息中提取初始嵌入。

在多模態(tài)特征比對模塊中，使用交叉注意機制實現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、序列嵌入和表面嵌入之間的特征比對，以獲得統(tǒng)一且信息豐富的特征嵌入。

與目前最先進的方法相比，所提出的框架在蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預測任務上取得了最佳效果。

SOTA 性能

表 1 展示了 MFE 和其他基線模型在蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預測任務上的結(jié)果。所有模型都使用相同的訓練集和驗證集劃分方法，并在 PDBbind 核心集（版本 2016）上進行測試?？梢园l(fā)現(xiàn)，與所有基線相比，MFE 方法實現(xiàn)了 SOTA 性能。

消融研究

為了進一步證明不同模態(tài)特征和特征比對的有效性和必要性，研究人員進行了以下消融研究：W/O 蛋白質(zhì)表面信息、W/O 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息、W/O 蛋白質(zhì)序列信息和無特征比對。結(jié)果如表 2 和圖 2 所示。

圖 2：消融研究結(jié)果。（來源：論文）

結(jié)果表明，當去除表面信息時，性能會明顯下降，這表明表面信息在模型中起著至關(guān)重要的作用。同樣，排除結(jié)構(gòu)或序列信息都會導致性能下降，而序列信息的消除會導致更明顯的下降。這是因為序列信息包含了蛋白質(zhì)的全局信息，這對于模型對蛋白質(zhì)的全面理解至關(guān)重要。

此外，在沒有特征比對的情況下，模型的性能會下降。這強調(diào)了特征比對在處理多模態(tài)數(shù)據(jù)中的重要性，因為它有助于減少不同模態(tài)特征之間的異質(zhì)性，從而提高模型有效整合不同模態(tài)特征的能力。

超參數(shù)分析

為了研究不同超參數(shù)對模型性能的影響，研究人員進行了以下三個實驗：（i）MFE-A-6：僅使用 6 種基本原子類型來表示表面的化學特性，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫；（ii）MFE-P-256：僅選擇最靠近配體中心的 256 個表面點作為蛋白質(zhì)口袋表面；（iii）MFE-P-1024：選擇最靠近配體中心的 1024 個表面點作為蛋白質(zhì)口袋表面。

圖 3 為三種不同的超參數(shù)選擇方法在蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預測任務上的結(jié)果。

特征對齊分析與可視化

為了深入研究特征對齊對模型性能的影響，研究人員使用主成分分析 (PCA) 對測試集中的蛋白質(zhì)表面、結(jié)構(gòu)和序列特征進行降維和可視化分析。此方法旨在確定特征對齊是否可以減輕多模態(tài)嵌入之間的異質(zhì)性。

研究發(fā)現(xiàn)，特征對齊顯著增強了蛋白質(zhì)表面、結(jié)構(gòu)和序列嵌入之間的一致性。這是由于通過注意力機制優(yōu)化了 Transformer 中的多模態(tài)特征交互，該機制計算了不同特征之間的注意力權(quán)重。這增強了模型捕獲關(guān)鍵信息的能力，使來自不同模態(tài)的數(shù)據(jù)在特征空間中更緊密地聚集，從而減少了模型識別蛋白質(zhì)-配體相互作用時的噪音和錯誤。

最后，研究人員總結(jié)道，「總之，通過研究蛋白質(zhì)的表面，我們可以更深入地了解蛋白質(zhì)如何與其他生物分子相互作用。在未來的工作中，我們將更徹底地探索蛋白質(zhì)表面，以揭示它們在生物信息學中的更廣泛應用?！?/p>

注：封面來自網(wǎng)絡

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