它們也是藥物測試未來的核心 - 有一天可以使實驗室動物過時。

自1937年以來，動物測試一直是法律要求，這是由于致命事件涉及污染抗生素的致命事件，造成100多人死亡。將近90年后，盡管進行了嚴格的動物試驗，但由于人類的不可預(yù)見的有毒作用，藥物繼續(xù)從市場上撤出。如今，政策制定者，科學(xué)家和創(chuàng)新者的越來越多的聯(lián)盟正在倡導(dǎo)動物測試的先進替代方案，這些方法可以提高藥物安全，降低開發(fā)成本并加速臨床試驗的途徑。

2022年，研究人員測試了27種以前在動物研究中被認為是安全的藥物，其中一些藥物后來由于人類毒性而被從市場上撤出。他們使用稱為“芯片器官”的尖端技術(shù)，能夠準確識別有害化合物。這些類似類似機的芯片包含嵌入模仿真實器官功能的微芯片中的活細胞。事實證明，芯片上的肝臟模型在檢測毒性方面特別有效。根據(jù)這項研究，通過減少昂貴的后期藥物衰竭，每年可以廣泛采用這種技術(shù)可以為制藥行業(yè)節(jié)省超過30億美元。

除了安全性之外，成本是變革的主要驅(qū)動力。現(xiàn)在，將一種藥物投放市場的平均值超過20億美元，全球行業(yè)每年在研發(fā)中投資近3000億美元。然而，超過90％的實驗藥物失敗了 - 通常是因為動物試驗的結(jié)果不會轉(zhuǎn)化為人類。這種低效率對認可的藥物的高價價格貢獻了很大的貢獻。

動物測試是一種重要的瓶頸。盡管通過了臨床前動物試驗，但大多數(shù)藥物在人類試驗中失敗，突出了物種之間的生物學(xué)不匹配。正如總部位于倫敦Mytos的首席執(zhí)行官Ali Afshar所說：“到達臨床試驗的一切都已經(jīng)成功地進行了動物。因此，很明顯，我們沒有得到準確的預(yù)測。”

Mytos正在開發(fā)一種自動化系統(tǒng)，以在培養(yǎng)皿中種植人類細胞培養(yǎng)物，為藥物測試提供更一致和與人類相關(guān)的平臺。傳統(tǒng)的手動細胞培養(yǎng)通常會導(dǎo)致可變性，從而破壞可重復(fù)性。自動化不僅可以加快流程，還可以提高數(shù)據(jù)可靠性。自2016年成立以來，Mytos已籌集了近2900萬美元，現(xiàn)在向制藥公司提供了細胞模型，特別是對于動物模型不足的疾病。

類器官和晚期細胞培養(yǎng)物是FDA現(xiàn)在令人鼓舞的替代方法，尤其是對于單克隆抗體，這是一類用于治療從癌癥到自身免疫性疾病的藥物，以及Covid-19等病毒感染。這些療法通常在小鼠中不起作用，需要在靈長類動物中進行測試，這可能會花費每只動物數(shù)萬美元。即使那樣，結(jié)果也經(jīng)常無法預(yù)測人類的結(jié)果。 4月，F(xiàn)DA發(fā)布了新的指導(dǎo)，建議開發(fā)人員使用基于人類的替代方案來證明這些藥物的安全性，這標志著向與人相關(guān)的數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)變。

FDA Modernation 2.0法案2.0使喬·拜登（Joe Biden）在一致參議院批準后于2022年簽署了法律。當(dāng)替代方法（例如計算機建?；蛐酒到y(tǒng)）提供足夠的安全性證據(jù)時，該法律消除了動物測試的強制性要求。它還放棄了與已經(jīng)批準的生物制劑類似的生物仿制藥的需求。支持減少動物測試的支持一直持續(xù)到第二屆特朗普政府，國立衛(wèi)生研究院發(fā)起了一項協(xié)調(diào)的努力，以資助和促進非動物研究技術(shù)。

盡管如此，每種新方法都有限制。查爾斯河實驗室（Charles River Laboratories）首席科學(xué)官朱莉·弗雷森（Julie Frearson）指出，類隊雖然有力，但只能提供狹窄的視野。他們可以展示藥物如何影響特定的組織，例如心臟或肝組織，但無法揭示整個身體的全身作用。此外，類器官是短暫的，因此很難研究長期的藥物影響。

舊金山的戈迪安生物技術(shù)正在通過一種稱為馬賽克篩查的技術(shù)來應(yīng)對這一挑戰(zhàn)。通過將多種基因療法引入活動物中的單個細胞中，他們可以觀察到每種療法在全身系統(tǒng)中的表現(xiàn)。這允許長期，全身性數(shù)據(jù)，同時大大減少所需動物的數(shù)量。這家耗資1.7億美元的公司使用比老鼠相比，使用更大，更類似的動物，例如馬匹（使衰老疾病在人類中的衰老疾病）更緊密地反映了人類。他們目前正在開發(fā)用于骨關(guān)節(jié)炎和脂肪肝病的基因療法。

戈迪安首席執(zhí)行官弗朗西斯科·勒波特（Francisco Leport）說：“每個生物技術(shù)面孔的基本問題是動物不是人類，也不是類器官或孤立的細胞。” “在您在人類中測試藥物之前，您不會真正知道藥物的工作原理?！?/p>

為了彌合這一差距，公司正在建造更復(fù)雜的類器官。舊金山一家初創(chuàng)公司Vivodyne最近獲得了4000萬美元的A系列資金，以開發(fā)更大的功能性類型器官，以更好地模仿真實的器官，包括一些能夠循環(huán)血液的器官。首席執(zhí)行官Andrei Georgescu認為，這些高級模型將允許對藥物療效的更早，更準確的預(yù)測。他說：“現(xiàn)在，我們?nèi)狈ψ銐虻目煽繑?shù)據(jù)來吸引強烈的相關(guān)性。這是真正的瓶頸。”

人工智能也正在成為關(guān)鍵參與者。 FDA Modernation 2.0 ACT和最近的NIH指南都認為AI是動物測試的有希望的替代方法。盡管AI加深了我們對人類生物學(xué)的理解，但專家們警告說，我們還沒有完全模擬人類的藥物反應(yīng)。

“我們可能只了解生物學(xué)核心原則的10％至15％，” Recursion首席研發(fā)官Najat Khan說，這是一家使用AI進行藥物發(fā)現(xiàn)的公司，并在人類試驗中進行了幾種癌癥療法。

Parallel Bio是位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)，擁有3000萬美元的資金，將AI與患者衍生的類器官淋巴結(jié)結(jié)合在一起，以模擬免疫反應(yīng)。通過測試各種人口統(tǒng)計樣本中的候選藥物并將數(shù)據(jù)饋送到AI算法中，它們旨在為疫苗開發(fā)人員（例如Centivax）等藥物合作伙伴更準確地預(yù)測安全性和有效性。首席執(zhí)行官羅伯特·迪達齊奧（Robert Difazio）說，他們的使命很明確：“將藥物發(fā)現(xiàn)從動物模型中移開，轉(zhuǎn)化為更好地反映人類生物學(xué)的系統(tǒng)。”

盡管DiFazio承認可能永遠不會完全消除動物測試，但朝著替代方案的勢頭強大且得到了廣泛的支持。

他說：“這是當(dāng)今兩黨支持的少數(shù)問題之一?！?“人們了解 - 這就是為什么藥物如此昂貴的原因，以及為什么開發(fā)新藥物如此緩慢和風(fēng)險的原因?！?/p>

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