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編輯 | 蘿卜皮

深度生成模型具有加速藥物設計的巨大潛力。然而，由于數(shù)據(jù)有限，現(xiàn)有的生成模型常常面臨泛化方面的挑戰(zhàn)，導致設計創(chuàng)新性較差。

為了解決這些問題，韓國KAIST的研究人員提出了一種相互作用感知的3D分子生成功能框架，該框架能夠在靶標結合口袋內進行相互作用引導的相互作用設計。通過利用蛋白質-配體相互作用的通用模式作為先驗知識，該模型可以利用有限的實驗數(shù)據(jù)實現(xiàn)高度的通用性。同時，利用蛋白質質量-配體質量作為相互作用用途的通用模式，該模型可以在通用性和高度特異性之間實現(xiàn)良好的平衡，這為藥物設計提供了通用性和可預測性。

通過分析生成的未見靶配體的結合姿勢確定性、親和力、多樣性和新穎性等，對其性能進行了全面評估。此外，潛在的突變選擇性抑制劑的有效設計證明了該方法對基于結構的藥物設計的適用性。

該研究以「3D molecular generative framework for interaction-guided drug design」為題，于 2024 年 3 月 27 日發(fā)布在《Nature Communications》。

在數(shù)據(jù)捕捉與科學問題中，深度學習模型的合適分層先驗知識對發(fā)展可泛化的模型至關重要。例如，AlphaFold 通過利用共進化信息和殘基對表現(xiàn)，成功預測蛋白質結構。深度生成模型正在改變藥物設計范式，但是其性能能受限于藥物分子活性數(shù)據(jù)的缺乏，導致泛化能力低下。為了提高深度生成模型的性能，我們需要合適的先驗知識，以確保其適用于藥物分子活性數(shù)據(jù)的泛化，這對預測具有挑戰(zhàn)性的化合物結構和性質至關重要。

最近的生成功能模型通過利用結合位的三維結構，無需依賴活性數(shù)據(jù)，進行基于結構的配體設計，提高了模型的波化能力。一個波化良好的模型應當理解蛋白-配體相互作用的普遍性質，包括氫鍵、鹽橋、疏水作用和π-π 堆疊等。這對于形成穩(wěn)定的結合結構象和保持高度親和力至關重要。這些普遍存在的相互作用模式，是實現(xiàn)強效藥物設計的基礎。

基于這些情況，KAIST的研究人員提出了一種相互作用感知的3D分子生成框架。該框架利用蛋白質-配體相互作用的普遍性質來指導基于結構的藥物設計。該框架由兩個主要階段組成：（1）相互作用感知條件設置和（2）相互作用3D分子生成。

圖示：框架概念說明。（來源：論文）

該框架的第一階段旨在通過研究給定結合位點 P 的蛋白質原子來設置相互作用條件 I。研究人員使用了四種類型的蛋白質-配體相互作用——氫鍵、鹽橋、疏水相互作用和 π-π 堆疊。這里研究人員只考慮了蛋白質數(shù)據(jù)庫（PDB）中四種最主要的相互作用類型，主要因為他們使用了源自 PDB 的 PDBbind 2020 數(shù)據(jù)集進行模型訓練。

同時，該團隊開發(fā)了一種蛋白質原子相互作用感知調節(jié)策略。研究人員將相互作用條件定義為一組蛋白質原子的附加相互作用類型one-hot向量，它指示原子是否可以參與特定的相互作用以及它在相互作用中的作用。

蛋白質原子分為七類之一：陰離子、陽離子、氫鍵供體與受體、芳香族、疏水性和非相互作用原子。與將整個相互作用信息表示為單個相互作用指紋相反，該團隊的策略旨在本地建立相互作用條件。

在這項工作中，研究人員主要通過兩種策略確定袋原子的相互作用類別。

在生成階段，由于受體與配體相互作用的信息不總是可用，因此預定義了相互作用類別的標準，以便通過分析每個蛋白質原子來指定相互作用條件，這種條件設置被稱為無參考相互作用條件。

在訓練階段，利用蛋白質-配體復合物的地面真實結構來提取相互作用條件。

研究人員還提出了一種名為 DeepICL 的深度生成模型，用于逆向設計配體，該模型基于口袋的三維環(huán)境和第一階段的相互作用條件，逐步生成配體中的原子。

雖然靶標口袋可以根據(jù)結合配體及其結合姿勢，形成不同的蛋白質-配體相互作用類型組合；但該團隊的目標是使用名為 DeepICL 的 3D 條件生成模型逆向設計一種滿足特定相互作用組合的配體，該模型可應用于任何類型的蛋白質。研究人員配體應該結合的子口袋中使用局部相互作用條件，而不是使用整個相互作用信息，以防止對特定口袋或配體結構產生不良偏差。

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圖示：相互作用感知條件配體闡述的示例。（來源：論文）

為了證明該框架進行基于結構的通用藥物設計的能力，而不是使用由 105 到 107 計算機生成的蛋白質-配體結合結構組成的典型基準，研究人員僅使用從 PDBbind 數(shù)據(jù)庫中精選的約 104 個真實晶體結構，因為即使是小規(guī)模數(shù)據(jù)，良好的泛化模型也可以成功提取適當?shù)奶卣鳌?/p>

圖示：生成框架的普遍性。（來源：論文）

研究人員通過分析生成的未見靶標配體的各方面性質來評估他們的模型——結合穩(wěn)定性、親和力、幾何圖案、多樣性和新穎性。

a圖示：通過位點特異性相互作用調節(jié)選擇性控制配體設計。(來源：論文)

研究人員使用該模型來解決特定相互作用位點發(fā)揮關鍵作用的實際問題，證明他們的方法對基于結構的藥物設計的適用性。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47011-2

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