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Im Bereich der Arzneimittelforschung und -entwicklung ist die genaue und effektive Vorhersage der Bindungsaffinit?t von Proteinen und Liganden für das Arzneimittelscreening und die Arzneimitteloptimierung von entscheidender Bedeutung. Aktuelle Studien berücksichtigen jedoch nicht die wichtige Rolle molekularer Oberfl?cheninformationen bei Protein-Ligand-Wechselwirkungen.

Auf dieser Grundlage schlugen Forscher der Universit?t Xiamen ein neuartiges MFE-Framework (Multimodal Feature Extraction) vor, das erstmals Informationen über Proteinoberfl?che, 3D-Struktur und -Sequenz kombiniert und einen Kreuzaufmerksamkeitsmechanismus für verschiedene Modi verwendet. Feature-Ausrichtung zwischen Staaten.

Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass diese Methode bei der Vorhersage der Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t Spitzenleistungen erbringt. Darüber hinaus belegen Ablationsstudien die Wirksamkeit und Notwendigkeit der Proteinoberfl?cheninformation und der multimodalen Merkmalsausrichtung innerhalb dieses Rahmens.

Verwandte Forschung mit dem Titel ?Oberfl?chenbasierte multimodale Protein-Ligand-Bindungsaffinit?tsvorhersage“ wurde am 21. Juni auf ?Bioinformatik“ ver?ffentlicht.

Forschung zur Vorhersage der Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t

Als Schlüsselphase der Arzneimittelentwicklung wird die Vorhersage der Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t seit langem ausführlich untersucht, was für ein effizientes und genaues Arzneimittelscreening von entscheidender Bedeutung ist.

Herk?mmliche computergestützte Tools zur Arzneimittelentdeckung nutzen Scoring-Funktionen (SF), um die Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t grob abzusch?tzen, jedoch mit geringer Genauigkeit. Molekulardynamik-Simulationsmethoden k?nnen genauere Sch?tzungen der Bindungsaffinit?t liefern, sind jedoch oft kostspielig und zeitaufw?ndig.

Mit der Entwicklung der Computertechnologie und der zunehmenden Fülle umfangreicher biologischer Daten haben Deep-Learning-basierte Methoden gro?es Potenzial im Bereich der Vorhersage der Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t gezeigt.

Allerdings nutzt die aktuelle Forschung haupts?chlich sequenz- oder strukturbasierte Darstellungen, um die Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t vorherzusagen, und es gibt relativ wenige Studien zu Proteinoberfl?cheninformationen, die für Protein-Ligand-Wechselwirkungen entscheidend sind.

Eine molekulare Oberfl?che ist eine hochrangige Darstellung der Struktur eines Proteins, die charakteristische chemische und geometrische Muster aufweist, die als Fingerabdrücke der Interaktionsmuster des Proteins mit anderen Biomolekülen dienen. Daher begannen einige Studien, Proteinoberfl?cheninformationen zu nutzen, um die Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t vorherzusagen.

Aber bestehende Methoden konzentrieren sich haupts?chlich auf monomodale Daten und ignorieren die multimodalen Informationen von Proteinen. Darüber hinaus verbinden herk?mmliche Methoden bei der Verarbeitung multimodaler Informationen von Proteinen normalerweise Merkmale verschiedener Modalit?ten direkt, ohne die Heterogenit?t zwischen ihnen zu berücksichtigen, was dazu führt, dass die Komplementarit?t zwischen Modalit?ten nicht effektiv genutzt werden kann.

Neuartiges Framework zur multimodalen Merkmalsextraktion

Hier schlagen Forscher ein neuartiges Framework zur multimodalen Merkmalsextraktion (MFE) vor, das zum ersten Mal Informationen aus Proteinoberfl?che, 3D-Struktur und Sequenz kombiniert.

Konkret wurden in der Studie zwei Hauptkomponenten entworfen: das Protein-Merkmalsextraktionsmodul und das multimodale Merkmalsvergleichsmodul.

Das Protein-Feature-Extraktionsmodul wird verwendet, um anf?ngliche Einbettungen aus Proteinoberfl?chen-, Struktur- und Sequenzinformationen zu extrahieren.

Im multimodalen Merkmalsvergleichsmodul wird der Kreuzaufmerksamkeitsmechanismus verwendet, um einen Merkmalsvergleich zwischen Proteinstruktur, Sequenzeinbettung und Oberfl?cheneinbettung zu erreichen und so eine einheitliche und informationsreiche Merkmalseinbettung zu erhalten.

Im Vergleich zu aktuellen Methoden auf dem neuesten Stand der Technik erzielt das vorgeschlagene Framework die besten Ergebnisse bei der Aufgabe der Vorhersage der Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t.

SOTA-Leistung

Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse von MFE und anderen Basismodellen zur Vorhersage der Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t. Alle Modelle verwendeten die gleiche Partitionierungsmethode für Trainings- und Validierungss?tze und wurden auf dem PDBbind-Kernsatz (Version 2016) getestet. Es kann festgestellt werden, dass die MFE-Methode im Vergleich zu allen Basislinien eine SOTA-Leistung erzielt.

Ablationsstudie

Um die Wirksamkeit und Notwendigkeit verschiedener modaler Merkmale und Merkmalsvergleiche weiter zu beweisen, führten die Forscher die folgenden Ablationsstudien durch: Informationen zur W/O-Proteinoberfl?che, Informationen zur W/O-Proteinstruktur, w/ o Proteinsequenzinformationen und merkmalslose Alignments. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Ergebnisse der Ablationsstudie. (Quelle: Papier)

Die Ergebnisse zeigen, dass die Leistung erheblich abnimmt, wenn Oberfl?cheninformationen entfernt werden, was darauf hindeutet, dass Oberfl?cheninformationen eine entscheidende Rolle im Modell spielen. Ebenso führt der Ausschluss von Struktur- oder Sequenzinformationen zu einer Leistungsverschlechterung, w?hrend die Eliminierung von Sequenzinformationen zu einer st?rkeren Verschlechterung führt. Dies liegt daran, dass Sequenzinformationen globale Informationen über das Protein enthalten, die für das vollst?ndige Verst?ndnis des Proteins durch das Modell von entscheidender Bedeutung sind.

Darüber hinaus nimmt ohne Funktionsvergleich die Leistung des Modells ab. Dies unterstreicht die Bedeutung des Merkmalsvergleichs bei der Verarbeitung multimodaler Daten, da er dazu beitr?gt, die Heterogenit?t zwischen verschiedenen Modalmerkmalen zu verringern und dadurch die F?higkeit des Modells zur effektiven Integration verschiedener Modalmerkmale zu verbessern.

Hyperparameteranalyse

Um den Einfluss verschiedener Hyperparameter auf die Modellleistung zu untersuchen, führten die Forscher die folgenden drei Experimente durch: (i) MFE-A-6: Verwenden Sie nur 6 grundlegende Atomtypen zur Darstellung von Chemikalien Eigenschaften der Oberfl?che, einschlie?lich Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor und Schwefel; (ii) MFE-P-256: Nur die 256 Oberfl?chenpunkte, die dem Ligandenzentrum am n?chsten liegen, werden als Proteintaschenoberfl?che ausgew?hlt; -P -1024: W?hlen Sie die 1024 Oberfl?chenpunkte, die dem Ligandenzentrum am n?chsten liegen, als Proteintaschenoberfl?che aus.

Abbildung 3 zeigt die Ergebnisse von drei verschiedenen Hyperparameter-Auswahlmethoden für die Aufgabe zur Vorhersage der Protein-Ligand-Bindungsaffinit?t.

Merkmalsausrichtungsanalyse und -visualisierung

Um den Einfluss der Merkmalsausrichtung auf die Modellleistung eingehend zu untersuchen, verwendeten die Forscher die Hauptkomponentenanalyse (PCA), um eine Dimensionsreduktion und Summierung der Proteinoberfl?che und -struktur durchzuführen und Sequenzmerkmale im Testsatz Visuelle Analyse. Mit diesem Ansatz soll ermittelt werden, ob die Merkmalsausrichtung die Heterogenit?t zwischen multimodalen Einbettungen verringern kann.

Untersuchungen haben ergeben, dass die Merkmalsausrichtung die Konsistenz zwischen Proteinoberfl?che, Struktur und Sequenzeinbettung deutlich verbessert. Dies ist auf die Optimierung multimodaler Feature-Interaktionen in Transformer durch den Aufmerksamkeitsmechanismus zurückzuführen, der Aufmerksamkeitsgewichte zwischen verschiedenen Features berechnet. Dies verbessert die F?higkeit des Modells, wichtige Informationen zu erfassen, wodurch Daten aus verschiedenen Modalit?ten enger im Merkmalsraum geclustert werden k?nnen, wodurch Rauschen und Fehler bei der Identifizierung von Protein-Ligand-Wechselwirkungen durch das Modell reduziert werden.

Abschlie?end kamen die Forscher zu dem Schluss: ?Zusammenfassend k?nnen wir durch die Untersuchung der Oberfl?che von Proteinen ein tieferes Verst?ndnis dafür erlangen, wie Proteine ??mit anderen Biomolekülen interagieren. In zukünftigen Arbeiten werden wir Proteinoberfl?chen gründlicher untersuchen, um ihre breitere Anwendung aufzudecken.“ Bioinformatik“

Hinweis: Das Cover stammt aus dem Internet

Das obige ist der detaillierte Inhalt vonSOTA Performance, eine multimodale KI-Methode zur Vorhersage der Protein-Ligand-Affinit?t in Xiamen, kombiniert erstmals molekulare Oberfl?cheninformationen. Für weitere Informationen folgen Sie bitte anderen verwandten Artikeln auf der PHP chinesischen Website!